Des noms comme Little Walter ne lui étaient pas étrangers. Il commença par jouer de la guitare et du ukulele à l'école. Très vite il s'intéressa au Jazz et au Blues. En 1950 il forma son groupe THE Powerhouse Four qui devint plus tard en 1963 les célèbres Blues breakers. John Mayall assurait le chant et le clavier, Bernie Watson la guitare, John McVie la basse et Keith Robertson la batterie.

Les Blues breakers jouèrent dans les clubs et changèrent très souvent de musiciens. On dit que John Mayall encourageait ces changements. Eric Clapton en fit partie à partir de 1966. Un de leur grands succès fut le disque Bluesbreakers-John Mayall with Eric Clapton. Il continue à enregistrer des disques et à se produire sur les scènes du monde.