Désormais célèbre, il seconde Scotland Yard qui peine à canaliser les machinations criminelles tentaculaires d'une mystérieuse organisation secrète. Sherlock Holmes devra lutter contre les charmes de l'ensorceleuse Irène Adler afin de déjouer les plans machiavéliques de l'infâme Professeur Moriarty. Holmes s'engage dans une traque à la fois rocambolesque et terrifiante dont la seule issue possible semble être sa propre chute.