Le médecin d'une petite agglomération au bord d'une route nationale nous raconte avec tendresse et humour les déconvenues amoureuses et contrariétés tragi-comiques de la famille M. Au milieu de leurs maladresses, leurs mensonges, et leur mutisme, Luigi et ses trois enfants, Marta, Maria et Gianni, essayent tant bien que mal d'avancer après le décès de la mère.
Dans une écriture accessible et brute, La Maladie de la Famille M porte une multitude d'histoires, de trajectoires de vie qui se croisent, où se côtoient le grotesque et le sublime.